Inflammasom

Achtung Wissenschaft!! © Bernd Ege - Fotolia.com

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Inflammasom

Im Jahr 2002 entdeckte der Biophysiker und Biochemiker Jürg Tschopp bei seinen wissenschaftlichen Untersuchungen der Signalwege, die das angeborene Immunsystem kontrollieren, einen Multi-Proteinkomplex, eine molekulare Plattform, die über mehrere Schritte die Aktivierung des Interleukin(IL)-1 auslöst, und die er Inflammasom nannte (Martinon et al., 2002).

Das Gen NLRP3 (NOD-Like Receptor family, Pyrin domain containing 3) auch CIAS1 (cold induced autoinflammatory syndrome 1) genannt liefert die Informationen, um Cryopyrin zu produzieren – eines der Proteine, die das Inflammasom bilden. Cryopyrin gehört zu der Familie von Proteinen, die Nucleotide-binding domain and Leucine-rich Repeat containing (NLRP) Proteine genannt werden.

Zusammen mit anderen Forschungsgruppen fand Tschopp, dass Mutationen in dem Gen NLRP3 eine andauernde Inflammasomaktivierung und Freisetzung von Inter-leukin-1β verursachen und damit die Ursache verschiedener Autoinflammatorischer Erkrankungen darstellen – die Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndrome CAPS (Martinon, Tschopp, 2004).

Basierend auf diesen Erkenntnissen können heute Patienten, die an diesen seltenen, erblich bedingten Erkrankungen leiden, erfolgreich mit IL-1 Antagonisten behandelt werden.

Inflammasome sind Werkzeuge des angeborenen Immunsystems z. B. in T-Zellen, wie Makrophagen und neutrophilen Granulozyten. Ihre Aufgabe ist die Erkennung von Gefahrensignalen, seien es exogene (äußere) oder endogene (innere). Inflammasome bilden sich nur bei Bedarf, das heißt wenn der Organismus IL-1 braucht, um mit zahlreichen anderen Faktoren eine Entzündung auszulösen, die ja eigentlich Teil des Heilungsprogrammes ist.

NLRP3-Inflammasom

Das am besten untersuchteste Inflammasom ist das NLRP3-, das früher auch NALP3-Inflammasom oder Cryopyrin genannt wurde. Es besteht aus dem NLR-Protein NLRP3 (NALP3), dem Adapter ASC und Pro-Caspase-1. NLR (NOD-like Rezeptoren) sind eine Familie intrazellulärer Immunrezeptoren. ASC (Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) ist ein Gen, das für ein Adaptorprotein codiert, das wiederum die Caspase rekrutiert. Und die Caspasen sind proteinspaltende Enzyme, die in diesem Fall das pro-IL-1β in aktives Interleukin-1β umwandelt

Die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms und Freisetzung von IL-1β erfordert zwei Signale. Das erste Signal bewirkt die Bildung der inaktiven Form des IL-1 β – pro-IL-1 β – und des NLRP3 selbst. Das zweite Signal führt dann zur Formierung zum Inflammasom, der Aktivierung der Capase-1 und der anschließenden Spaltung von pro-Il-1β zum aktiven IL-1 β.

Die Signale können entweder auf äußere Reize (Viren, Bakterien, Pilze) entstehen (PAMPs, Pathogen-Associated Molecular Patterns). Oder sie stellen Reaktionen auf endogene Moleküle dar, die bei Stress entstehen oder z. B. aus dem Stoffwechsel stammen (Glucose, Cholesterin, Harnsäure, DAMPs, Danger-Associated Molecular Pattern, Alarmine).

Die Konsequenz der Inflammasomaktivierung ist – egal durch welchen Reiz auch immer – die Bildung und Freisetzung von Interleukin-1 (und Interleukin-18), das wiederum zu Fieber und Entzündungen führt. Die Entzündung als solche stellt zunächst eine Reaktion auf Noxen dar und dient dem Schutz des Individuums.

Unter bestimmten Bedingungen kann diese Immunreaktion jedoch zu chronisch entzündlichen Prozessen führen, wie es bei der Entstehung von Gicht, Diabetes, Atherosklerose u.a. Erkrankungen der Fall ist. Die Aktivierung des Inflammasoms wird hier durch Harnsäurekristalle, Glukose bzw. Cholesterin bewerkstelligt.

 

Literatur Inflammasom